Исследователи из онкологического центра UPMC Hillman предоставляют первые конкретные доказательства давней гипотезы о том, что больные митохондрии загрязняют клетки, которые они должны снабжать энергией, — пишет eurekalert.org.
Рабочая модель того, как митохондриально генерируемая перекись водорода вызывает повреждение теломер. При воздействии света 660 нм комплекс Mito-FAP и MG-2I вырабатывает синглетный кислород. Синглетный кислород может вызывать окислительное повреждение митохондриальной ETC, вызывая постоянную вторичную волну генерации супероксида и пероксида водорода.
Перекись водорода, вырабатываемая митохондриями, способна повредить мтДНК, что усиливает повреждение ЭТЦ. Перекись водорода может далее диффундировать в ядро и достаточна для того, чтобы вызвать окисление ядерного белка и преимущественное повреждение теломерной ДНК, но не общее повреждение ядерной ДНК.
© Wei Qian et al/PNAS
Документ, опубликованный на этой неделе в Слушаниях Национальной академии наук, включает в себя причинно-следственный эксперимент по запуску цепной реакции в митохондриях, которая наносит ущерб клетке, вплоть до генетического уровня.
«Мне нравится называть это «чернобыльским эффектом» — вы включили реактор, и теперь вы не можете его выключить, — сказал старший автор Беннетт Ван Хаутен — профессор фармакологии и химической биологии на медицинском факультете Питтсбургского университета и в онкологическом центре UPMC Hillman. — У вас есть этот полностью сгоревший аппарат, который теперь загрязняет окружающую среду, как сумасшедший, и это загрязнение нарушает функцию транспортировки электронов. Это порочный круг».
Команда Ван Хаутена использовала новую технологию, изобретенную доктором философии Университета Карнеги-Меллона Марселем Брухезом, которая позволяет получать вредные активные формы кислорода — в данном случае синглетный кислород — внутри митохондрий при воздействии света.
«Это чернобыльский инцидент, — сказал Ван Хаутен. — Как только вы выключите свет, больше не будет синглетного кислорода, но вы нарушили цепь переноса электронов, поэтому через 48 часов митохондрии все еще выпускают реактивный кислород — но клетки при этом не умирают».
В этот момент ядро клетки поражается свободными радикалами. Оно сжимается и искажается. Клетка перестает делиться. Однако ДНК все еще кажется неповрежденной. До тех пор, пока исследователи не начнут смотреть конкретно на теломеры — защитные колпачки на конце каждой хромосомы, которые позволяют им продолжать репликацию. Теломеры чрезвычайно малы, поэтому повреждение ДНК, ограниченное только теломерами, может не проявляться в тесте на весь геном, который исследователи использовали до этого момента.
«Если вы представите хромосому как автомобиль, то теломера будет шириной с ее номерной знак», — говорит соавтор исследования Патриция Опреско, профессор экологии и гигиены труда в Высшей школе общественного здравоохранения Питта и сотрудник UPMC Hillman.
Итак, чтобы увидеть генетические эффекты митохондриального распада, исследователям пришлось осветить эти крошечные колпачки флуоресцентными метками и вот они обнаружили явные признаки хрупкости и разрушения теломер.
Затем на критическом этапе исследователи повторили весь эксперимент на клетках с инактивированными митохондриями. Без митохондрий, сохраняющих реакции, свободные радикалы не накапливались внутри клетки и не происходило повреждение теломер.
«По сути, мы выключили машину до того, как у нее была возможность нанести какой-либо ущерб», — сказал Ван Хаутен.
Эти результаты могут быть использованы для улучшения фотодинамической терапии рака, которая включает бомбардировку больших опухолей активными формами кислорода с использованием света, доставляемого по оптоволоконным кабелям, предположил Ван Хаутен.
Одна вещь, которую его команда обнаружила в ходе этих экспериментов, заключается в том, что ингибирование АТМ — белка, сигнализирующего о повреждении ДНК, — усиливает повреждающее действие активных форм кислорода, выбрасываемых митохондриями. Клетки не только высохли, но и погибли.
По словам Ван Хаутена, комбинируя фотодинамическую терапию с ингибированием АТМ, можно разработать систему, которая эффективно убивает раковые клетки с помощью света.
Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences
Источник: eurekalert.org
